抗腫瘤小分子靶向新藥春風(fēng)得意，國(guó)內(nèi)企業(yè)扎堆開發(fā)
有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示： 2014年全球暢銷的20個(gè)小分子靶向制劑市場(chǎng)份額已達(dá)到了172億美元，同比上一年增長(zhǎng)了14.99%。在制藥公司及經(jīng)銷商的學(xué)術(shù)推廣下，以及這一類藥物獲得新的適癥進(jìn)一步拓寬市場(chǎng)后，此類藥物表現(xiàn)出的特異性作用抑制了癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，顯示出抗腫瘤化藥治療的優(yōu)勢(shì)。在群雄逐鹿的新藥治療領(lǐng)域中，抗腫瘤小分子靶向制劑市場(chǎng)進(jìn)入春風(fēng)得意時(shí)。
靶向制劑一浪逼一浪
進(jìn)入新世紀(jì)后，全球酪氨酸激酶抑制劑類小分子靶向新藥迅猛發(fā)展，新產(chǎn)品不斷推陳出新。近年來，在抗腫瘤藥的研制中，靶向血管生成和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的藥物已成為熱點(diǎn)。一些抗VEGF的多靶向激酶抑制劑如舒尼替尼、索拉非尼等陸續(xù)被批準(zhǔn)上市，取得了良好的收益。
2012年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的39個(gè)新藥中，小分子靶向制劑藥物有6個(gè)，其中阿西替尼（Axitinib）、瑞戈非尼（Regorafenib）、卡博替尼（Cabozantinib）是治療惡性腫瘤的藥物，博舒替尼（Bosutinib）、帕納替尼（Ponatinib）是治療白血病的藥物，托法替尼（Tofacitinib）是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
2013年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的8個(gè)抗腫瘤新藥中，小分子靶向制劑藥物占據(jù)了抗腫瘤新藥的50%，分別是依魯替尼、曲美替尼、馬來酸阿法替尼和達(dá)拉非尼。
2014年全球FDA批準(zhǔn)的小分子靶向制劑是個(gè)潮起后的“潮落之年”，僅有諾華的治療晚期轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌色瑞替尼膠囊劑Zykadia，另一個(gè)是阿斯利康的奧拉帕尼（Olaparib），用于靶向DNA修復(fù)酶治療有缺陷的BRCA基因晚期卵巢癌的首個(gè)藥物。由于批準(zhǔn)量?jī)H是上一年的一半，令人有流水落花之感。
2015年初春，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了一個(gè)酪氨酸激酶抑制劑類小分子靶向藥物，而在秋去冬來時(shí)又批準(zhǔn)3個(gè)“替尼類”藥物。因此，2015年美國(guó)FDA共批準(zhǔn)了樂伐替尼、克吡替尼、歐西莫替尼和艾立替尼四個(gè)“替尼類”藥物。至此，美國(guó)FDA近三年批準(zhǔn)上市的“替尼類”藥物已突破10個(gè)。
2013~2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的小分子靶向藥物
小分子靶向藥物更上一層樓
目前，作為抗腫瘤藥物靶點(diǎn)的酪氨酸激酶有兩類藥物：一類是非受體酪氨酸激酶（nrRTKs），另一類是受體酪氨酸激酶（RTKs）。瑞士諾華公司2001年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的非受體酪氨酸激酶類藥物伊馬替尼（格列衛(wèi)）是用于慢性粒細(xì)胞白血病和惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤的首個(gè)靶向藥物，自2001~2014年已創(chuàng)下了420億美元的銷售業(yè)績(jī)。
近年來，在受體酪氨酸激酶抑制劑不斷問世后，受體酪氨酸激酶抑制劑研究市場(chǎng)倍受矚目。小分子受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）可阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活，當(dāng)TKI進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，與RTKs在胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制RTKs的磷酸化，阻止激酶的激活，阻斷受體下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)而發(fā)揮抗腫瘤作用。從作用機(jī)制上看，受體酪氨酸激酶抑制劑作用于信號(hào)傳導(dǎo)途徑的上游，同時(shí)阻斷多條通路，具有治療范圍廣、療效高的優(yōu)勢(shì)。目前上市的藥物已從第一代為單靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑發(fā)展到第二代酪氨酸激酶抑制劑。
第一代為單靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼等藥物。吉非替尼為EGFR酪氨酸激酶抑制劑，主要用于非小細(xì)胞肺癌，對(duì)酪氨酸激酶基因編碼區(qū)突變型腫瘤的有效率高達(dá)80%以上。厄洛替尼為EGFR酪氨酸激酶抑制劑，該藥對(duì)非小細(xì)胞肺癌復(fù)治患者的有效率為10%左右。由于第一代藥物耐藥性的出現(xiàn)，以及激酶通路交叉和代償機(jī)制的影響，酪氨酸激酶抑制劑的研發(fā)向縱深發(fā)展。
第二代酪氨酸激酶抑制劑于2005年后獲準(zhǔn)上市，這一類藥物主要是凡德他尼、達(dá)沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、達(dá)沙替尼和尼洛替尼。作為抗腫瘤藥物靶點(diǎn)的RTKs是一種生長(zhǎng)因子受體，其本質(zhì)為跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)與生長(zhǎng)因子結(jié)合，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域含有激酶活性。當(dāng)RTKs與生長(zhǎng)因子結(jié)合后，胞內(nèi)的激酶活性被激活，繼而使底物蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，被磷酸化的蛋白質(zhì)再引發(fā)多種信號(hào)通路的瀑布效應(yīng)，并進(jìn)一步引發(fā)基因轉(zhuǎn)錄，達(dá)到調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生長(zhǎng)與分化的作用。
我國(guó)“替尼”類藥物市場(chǎng)及前景
隨著國(guó)內(nèi)“替尼類”創(chuàng)新藥物的開發(fā)，以及對(duì)國(guó)外專利到期后的仿制開發(fā)，國(guó)產(chǎn)“替尼類”藥物已進(jìn)入市場(chǎng)。CFDA官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)已批準(zhǔn)了鹽酸?？颂婺崞?、阿帕替尼、達(dá)沙替尼片和甲磺酸伊馬替尼片及膠囊4個(gè)國(guó)產(chǎn)小分子靶向藥物上市。貝達(dá)藥業(yè)是第一個(gè)進(jìn)入“替尼類”藥物的國(guó)內(nèi)廠商；隨著國(guó)產(chǎn)“替尼類”藥物的開發(fā)，2013~2014年江蘇恒瑞醫(yī)藥、正大天晴藥業(yè)、江蘇豪森藥業(yè)和石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)已進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。迄今為止，國(guó)內(nèi)臨床使用的替尼類小分子靶向藥物已有10多個(gè)品種，在抗腫瘤治療市場(chǎng)中發(fā)揮了不可估量的作用。
數(shù)據(jù)顯示，近兩年國(guó)內(nèi)22重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院靶向小分子抗腫瘤藥物已有9個(gè)藥物用于臨床，按其銷售榜單依次是格列衛(wèi)、易瑞沙、凱美納、多吉美、特羅凱、達(dá)希納、索坦、賽可瑞和施達(dá)賽。2014年國(guó)內(nèi)22重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院靶向小分子抗腫瘤藥物市場(chǎng)為13.21億元，根據(jù)2015年第1～3季度數(shù)據(jù)測(cè)算，樣本醫(yī)院全年靶向小分子藥物購(gòu)入金額為14.92億元，同比上一年增長(zhǎng)率為12.85%。
國(guó)內(nèi)臨床使用的酪氨酸激酶抑制劑類小分子靶向藥物
據(jù)CFDA藥品注冊(cè)批件發(fā)送信息不完全統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前國(guó)內(nèi)研究開發(fā)的替尼類藥物多達(dá)二、三十個(gè)品種（其中有在國(guó)內(nèi)上市的藥物，也有在國(guó)內(nèi)未上市的藥物）。主要展開研發(fā)的企業(yè)是齊魯制藥、上海和記黃埔醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份、江蘇豪森藥業(yè)股份、江蘇正大天晴藥業(yè)股份、江蘇先聲、哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)股份、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所等。從當(dāng)前情況來看，客觀上已呈現(xiàn)出扎堆開發(fā)的態(tài)勢(shì)，而未來將充滿了更多的市場(chǎng)角逐和價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)，企業(yè)挑戰(zhàn)高端產(chǎn)品研發(fā)是必然方向。