醫(yī)學(xué)AI有新突破，頂級(jí)期刊連放大招

???? 很久以前，人工智能（ArtificialIntelligence,AI）給人的感覺還像是科幻片里的故事，直到去年3月，Google旗下的DeepMind研發(fā)的圍棋AI，AlphaGo，戰(zhàn)勝了圍棋老將李世石，一夜之間AI的名聲火遍大街小巷，人們不管懂不懂AI、懂不懂圍棋，都對(duì)這個(gè)話題進(jìn)行了各種摻和。后來，正在圍棋界還對(duì)它不能釋懷之際，它跑去玩起了電競，再后來，它又說要進(jìn)軍醫(yī)學(xué)了。

????此時(shí)，我們才真正關(guān)心起它來。不看不知道，原來，AI想學(xué)醫(yī)已經(jīng)想了30多年了！大概之前還沒有太好的成績，至少?zèng)]有“威脅”到醫(yī)生的存在，所以在我們普通醫(yī)生眼里都只是小透明吧。然而這段時(shí)間大AI們的各種活動(dòng)又頻繁起來，除了AlphaGo的升級(jí)版Master又去圍棋圈攪個(gè)血雨腥風(fēng)，醫(yī)學(xué)界也頻頻出現(xiàn)它們的身影。去年底到今年初短短三個(gè)月內(nèi)，就連續(xù)有好幾篇新的研究發(fā)表在醫(yī)學(xué)頂級(jí)刊物上；尤其是Nature今年1月剛剛增設(shè)的子刊NatureBiomedicalEngineering，一上來就連放三篇人工智能研究，相當(dāng)驚艷。

????JAMA：糖尿病視網(wǎng)膜病變的高靈敏、高特異診斷

????AI的“深度學(xué)習(xí)”技術(shù)，包含一系列的算法，使程序能夠自己通過對(duì)一個(gè)龐大的樣本數(shù)據(jù)集進(jìn)行學(xué)習(xí)、優(yōu)化自身，來實(shí)現(xiàn)某種行為。這份JAMA上的研究采用的算法是深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutionalneuralnetwork,CNN），用來進(jìn)行圖像識(shí)別與分類。

????研究者用128,175張視網(wǎng)膜照片作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫，讓AI學(xué)會(huì)自動(dòng)檢測糖尿病視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜黃斑水腫。這將近13萬張圖片是由54名美國證認(rèn)的眼科專家和高級(jí)眼科住院醫(yī)師進(jìn)行分類與分級(jí)。

????經(jīng)過8個(gè)月學(xué)習(xí)期，研究者讓AI分別在2個(gè)新的數(shù)據(jù)庫中驗(yàn)證它的兩個(gè)操作點(diǎn)，一個(gè)操作點(diǎn)做高特異性選擇，另一個(gè)做度靈敏度選擇。新的數(shù)據(jù)庫分別為EyePACS-1和Messidor-2，來自兩個(gè)眼科臨床機(jī)構(gòu)，包含9963和4997張視網(wǎng)膜照片，并由至少7位眼科專家進(jìn)行分類與評(píng)級(jí)。對(duì)數(shù)據(jù)集EyePACS-1，AI的高特異性操作點(diǎn)識(shí)別的靈敏度達(dá)到90.3%，特異性達(dá)到98.1%；對(duì)Messidor-2，AI識(shí)別的靈敏度有87.0%，特異性有98.5%。用AI的第2個(gè)操作點(diǎn)即高靈敏度操作點(diǎn)識(shí)別，對(duì)EyePACS-1的靈敏度有97.5%，特異性有93.4%；對(duì)Messidor-2的靈敏度有96.1%，特異性有93.9%。

????EyePACS-1數(shù)據(jù)集中AI的靈敏度和特異性曲線。8個(gè)圓點(diǎn)代表8位眼科專家，兩個(gè)棱形分別代表AI的高特異性操作點(diǎn)和高靈敏度操作點(diǎn)。

????這份研究是去年12月發(fā)表，表明AI的圖像識(shí)別功底已經(jīng)有了很了不起的特異性和靈敏度，跟人類眼科專家不相上下。不過研究者也說了，它的臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步評(píng)估。對(duì)了，本研究也是由Google公司領(lǐng)導(dǎo)，與美國、印度多個(gè)知名研究機(jī)構(gòu)合作進(jìn)行。

????Nature：開啟皮膚癌的智能手機(jī)篩查

????皮膚癌的診斷，通常是靠醫(yī)生的視診發(fā)現(xiàn)可疑病變，再進(jìn)一步通過皮膚鏡、活檢等手段確定。但皮膚紋理如此細(xì)密而變化多端，也給視診增加了難度。所以，這份來自斯坦福大學(xué)的研究也采用了深度CNN算法，來對(duì)皮膚圖像進(jìn)行識(shí)別。

????它之所以能登上當(dāng)期Nature的封面，想必是由于它宏偉壯麗。第一是想法有魄力，他們不僅是幫助醫(yī)生診斷，簡直是踢館——要讓人們用智能手機(jī)就可以進(jìn)行皮膚惡性病變的篩查。第二是數(shù)據(jù)量很暴力，之前的皮膚AI研究都要依靠專業(yè)圖像，如皮膚鏡圖像或病理活檢圖像，不易獲得，所以數(shù)據(jù)量比較小，最后訓(xùn)練出來的小AI們放到真實(shí)的臨床環(huán)境中效率就不高；但要用手機(jī)拍照的圖片訓(xùn)練又會(huì)受到縮放、角度、光線等因素的影響，恐怕一樣效率不高，怎么破？

????本研究先用目前世界上最大的開源圖像識(shí)別數(shù)據(jù)庫ImageNet中的128萬張圖片進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，再用自己的129,450張圖片的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)諧，其中包括3,374張皮膚鏡圖像。第三是技術(shù)（說起來）很簡單，前人的研究都有許多預(yù)處理步驟，如病變分層、提取特定表現(xiàn)的視覺特征等，但本AI的訓(xùn)練是“端對(duì)端（end-to-end）”的，只有原始像素和圖像標(biāo)簽，用單一網(wǎng)絡(luò)同時(shí)對(duì)付普通照片和皮膚鏡圖像。

????最后在新的圖片數(shù)據(jù)集中進(jìn)行驗(yàn)證，這些圖片都事先以活檢來確認(rèn)過。本AI與至少21位皮膚專家的診斷進(jìn)行兩場比拼。第一場，是鑒別角化細(xì)胞癌與良性脂溢性角化病，即識(shí)別最常見的癌變。第二場，是鑒別惡性黑色素瘤和良性的痣，即識(shí)別最致命的癌變。

????三幅圖分別為角化癌照片、黑色素瘤的照片以及黑色素瘤的皮膚鏡圖像識(shí)別。曲線是AI對(duì)病變識(shí)別的靈敏度-特異性曲線，每個(gè)圓點(diǎn)代表一位專家的識(shí)別，綠點(diǎn)是專家們的平均值，綠色誤差線是標(biāo)準(zhǔn)差。

????可以看到，大多數(shù)圓點(diǎn)都在藍(lán)色曲線以下，平均值也是。說明專家們判斷的特異性和靈敏度都輸給了AI。

????乍一看，這個(gè)研究確實(shí)像踢館。不過仔細(xì)一想，確診是離不開活檢的，還有其他臨床信息，而照片識(shí)別只是初篩。預(yù)計(jì)到2021年就會(huì)有63億臺(tái)智能手機(jī)裝上這樣的App，為大家進(jìn)行皮膚癌的早期篩查了。

????NatureBiomedicalEngineering：罕見病的診療建議及監(jiān)控

????上一篇研究提到，數(shù)據(jù)量越大，訓(xùn)練出來的AI就越準(zhǔn)確。那么罕見病怎么辦？原本就沒有這么多病例，是不是可以退出江湖了？中山大學(xué)的研究者證明給你看，少量數(shù)據(jù)不僅一樣可以達(dá)到很高的識(shí)別準(zhǔn)確度，還可以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層、給出治療建議，而且已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)了！

????又是CNN算法，這回是識(shí)別先天性白內(nèi)障（CongenitalCataract,CC），人群中發(fā)病率只有1%，還多出現(xiàn)于欠發(fā)達(dá)地區(qū)，醫(yī)療資源相對(duì)匱乏，于是需要更高效的監(jiān)控。

????這位AI寶寶是有名字的，叫CC-Cruiser，即CC巡洋艦。它的訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫包括帶有診斷標(biāo)記的410張各種嚴(yán)重程度的CC圖片和476張正常圖片，那410張CC圖片又各自帶有嚴(yán)重程度標(biāo)記（晶體混濁面積、密度、位置）和治療建議（手術(shù)或隨訪）標(biāo)記，就這么低調(diào)華麗有內(nèi)涵。

????之后進(jìn)行了多項(xiàng)驗(yàn)試。包括電腦模擬測試（insilicotest）、57例臨床樣本的臨床試驗(yàn)、53例樣本的網(wǎng)絡(luò)圖片測試，CC-Cruiser的表現(xiàn)都很令人滿意。以人類專家意見為參考，對(duì)前兩者的診斷準(zhǔn)確率都在98%左右，網(wǎng)絡(luò)圖片質(zhì)量參差不齊，但也達(dá)到了92.45%；對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、診斷建議的判斷也同樣出色。接下來是有趣的“大海撈針試驗(yàn)”，模擬CC的發(fā)病率，混淆100張正常圖片和1張CC圖片讓它識(shí)別，連測3組，CC-Cruiser都全部通關(guān)。最后在跟人類眼科醫(yī)生的比拼中，不出意料地贏了。

????這么優(yōu)秀的AI，給它發(fā)個(gè)規(guī)培證吧~研究者建立了一個(gè)云平臺(tái)，來幫助非?？漆t(yī)院進(jìn)行診療。

????地方醫(yī)院里來了一位患者，他的人口學(xué)信息、聯(lián)系方式連同眼科檢查資料都一起上傳到CC-Cruiser處理器和云平臺(tái)，讓它進(jìn)行診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并給出治療建議。如果建是手術(shù)，則同時(shí)給中國衛(wèi)生部兒童白內(nèi)障計(jì)劃（CCPMOH）的專家發(fā)送提示進(jìn)行人工確認(rèn)，專家和地方醫(yī)院、患者進(jìn)行溝通，制定治療計(jì)劃。

????NatureBiomedicalEngineering：腦瘤的術(shù)中快速診斷

????圖像識(shí)別除了CNN，還有別的算法。在一項(xiàng)關(guān)于腦瘤術(shù)中快速診斷的研究中，研究者用采一項(xiàng)叫受激拉曼散射顯微鏡（stimulatedRamanscattering,SRS）的技術(shù)，生成高度模擬傳統(tǒng)的HE染色病理切片的新圖像，稱之為受激拉曼組織學(xué)（stimulatedRamanhistology,SRH）圖像。病理醫(yī)生對(duì)SRH圖像和傳統(tǒng)HE圖像做了比較，確認(rèn)了SRH的診斷作用。

????AI在這個(gè)研究中并不是主角，而是錦上添花。雖然SRS比傳統(tǒng)的病理切片節(jié)省了很多組織樣本預(yù)處理的時(shí)間，大大提高了術(shù)中診斷的速度，但研究者仍嫌病理醫(yī)生人手不夠，希望用AI來服務(wù)大眾。

????這回采用的算法叫多層感知機(jī)（MultilayerPerceptron,MLP），更適應(yīng)目前常用的計(jì)算機(jī)的處理能力。研究者用來自101名患者的12,897張SRH高倍視野圖片建立訓(xùn)練庫，同時(shí)也加入了一個(gè)外部的開源圖像數(shù)據(jù)庫WND-CHRM的2,919張圖片，讓MLP進(jìn)行迭代，直到診斷的預(yù)測值和觀察值差距最小。

????MLP根據(jù)神外醫(yī)生做出決策的需要，對(duì)圖像進(jìn)行四種分類：非病變組織、低級(jí)別膠質(zhì)瘤、高級(jí)別膠質(zhì)瘤和非膠質(zhì)腫瘤（包括轉(zhuǎn)移瘤、腦膜瘤、淋巴瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤）。用了30個(gè)案例對(duì)MLP進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果它在樣本層面能做到100%區(qū)分病變和非病變；對(duì)單個(gè)顯微視野的識(shí)別則能達(dá)到94.1%的特異性和94.5%的靈敏度。在病變樣本中，MLP能以90%的準(zhǔn)確率區(qū)分膠質(zhì)瘤和非膠質(zhì)瘤。

????a,MLP對(duì)30個(gè)樣本的病變與非病變鑒別；b,MLP對(duì)膠質(zhì)瘤和非膠質(zhì)瘤的鑒別；c,MLP對(duì)30個(gè)樣本進(jìn)行4種分類的總體情況。NL，非病變；LG，低級(jí)別膠質(zhì)瘤；HGG，高級(jí)別膠質(zhì)瘤；NG，非膠質(zhì)腫瘤。

????研究者稱，這個(gè)結(jié)果已可以滿意了，AI可以幫助病理醫(yī)生進(jìn)行術(shù)中快速診斷，并彌補(bǔ)醫(yī)生的個(gè)體水平差距，但將來還要研發(fā)更準(zhǔn)確、更細(xì)化的方法。

????NatureBiomedicalEngineering：神經(jīng)假體的精確控制

????前面的研究都是在診斷上下功夫，最多給出治療建議，但它能切實(shí)地進(jìn)行治療，改善病情嗎？這項(xiàng)來自倫敦帝國理工學(xué)院的研究就是一個(gè)成功的探索。

????被截肢的患者裝了假肢，如何恢復(fù)自主運(yùn)動(dòng)功能？靶向肌肉神經(jīng)移植術(shù)（targetedmusclereinnervation,TMR）是本領(lǐng)域的一個(gè)突破，例如將正中神經(jīng)接到肱二頭肌長頭。之后需要檢測相關(guān)肌肉神經(jīng)的電活動(dòng)信息，來實(shí)現(xiàn)患者對(duì)假肢的控制。

????傳統(tǒng)的做法是用兩個(gè)電極檢測整個(gè)肌肉（或肌群）的電活動(dòng)，但由于位置太模糊，容易跟鄰近肌肉的信息發(fā)生交叉，不容易做到精確控制。本研究則使用了至少50個(gè)更小的電極緊密排布，使得檢測到的信息更為細(xì)致豐富，可獲得單個(gè)神經(jīng)元的電活動(dòng)信息，并使用一種叫支持向量機(jī)（supportvectormachine,SVM）的機(jī)器學(xué)習(xí)算法來處理，與傳統(tǒng)方法比較，精確度有很大的提高（97%VS85%）。

????a,上圖：傳統(tǒng)方法用兩個(gè)電極記錄肌電信號(hào)。下圖：高密度肌電系統(tǒng)使得AI能夠識(shí)別單個(gè)運(yùn)動(dòng)單元及其放電率。b,c,示例盂肱關(guān)節(jié)截肢并TMR術(shù)后患者，用高密度肌電圖解碼神經(jīng)驅(qū)動(dòng)（b,虛線區(qū)為神經(jīng)移植區(qū)域）。給予3個(gè)電極陣列來收信肌電信號(hào)（c）

????不過從圖上看，很顯然這么個(gè)龐然大物攜帶起來肯定不方便。但這至少提供了一種思路，研究者也會(huì)在將來尋找更好的設(shè)備，或開發(fā)新的方法來解決。

????原文：Man/machineinterfacebasedonthedischargetimingsofspinalmotorneuronsaftertargetedmusclereinnervation

????如此看來，AI在醫(yī)學(xué)圈的事業(yè)好像終于起飛了呢。

????近日又聽到圍棋圈傳出4月要進(jìn)行人機(jī)大戰(zhàn)第二季的消息，這回對(duì)擂雙方是AlphaGo和柯潔?？聺嵰呀?jīng)算是圍棋界百年一遇的奇才了，但現(xiàn)在連對(duì)戰(zhàn)國產(chǎn)圍棋AI“絕藝”都有些吃力，人工智能的發(fā)展確實(shí)令人震驚。而且，聽說這回是AlphaGo在圍棋界的最后一戰(zhàn)，之后大概就潛心學(xué)醫(yī)了吧。

????至于那些“AI要替代醫(yī)生、我們的存在還有沒有意義”之類的言論，向來心大的麥子覺得，我們發(fā)明的一切東西難道不都是為我們所用的嗎？況且，還有小型研究要研發(fā)寫病理報(bào)告的AI，給病理醫(yī)師騰出認(rèn)真讀片的時(shí)間呢（Arch.Pathol.Lab.Med.（2015）139,929–935.），說不定很快臨床醫(yī)生就有病歷AI、科研人員就有論文AI了。