10項(xiàng)研究、三大療法能否顛覆糖尿病“胰島素注射”時(shí)代？

糖尿病是21世紀(jì)全球最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)指出，全球糖尿病成年患者的數(shù)量已經(jīng)從2013年的 3.82億增加到4.15億，預(yù)計(jì)到2040年這一數(shù)字會(huì)增加到6.42億。

對(duì)于1型和部分2型糖尿病患者而言，長(zhǎng)期注射胰島素并配合血糖監(jiān)控是必須的治療手段。然而，這不僅會(huì)給患者帶來(lái)極大的痛苦，還可能會(huì)導(dǎo)致低血糖等并發(fā)癥。因此，科學(xué)家們一直在嘗試多種不同的途徑尋求能夠替代胰島素注射的治療方案。本文為大家盤(pán)點(diǎn)糖尿病干細(xì)胞療法、免疫療法、細(xì)菌療法等部分相關(guān)進(jìn)展。

1、干細(xì)胞治療

Nature Medicine & Nature Biotechnology

本月25日，發(fā)表在《Nature Medicine》和《Nature Biotechnology》上的2篇論文中，科學(xué)家們提供了一種方法來(lái)實(shí)現(xiàn)胰島細(xì)胞移植。他們?cè)O(shè)計(jì)了一種材料，可在人類(lèi)胰島細(xì)胞移植前實(shí)現(xiàn)封裝。在小鼠試驗(yàn)中，這些封裝的人體細(xì)胞可以在長(zhǎng)達(dá)六個(gè)月的時(shí)間里治療糖尿病，而不引起免疫排斥反應(yīng)。

麻省理工學(xué)院化學(xué)工程系Daniel G Anderson是這2篇論文的共同通訊作者。Anderson和他的同事們幾年前就有這樣一個(gè)想法，即將封裝的胰島細(xì)胞移植作為一種可行的治療方法。

研究發(fā)現(xiàn)，海藻酸鹽凝膠可以被用來(lái)封裝細(xì)胞，而不影響它們，也允許諸如糖和蛋白質(zhì)之類(lèi)的分子通過(guò)。遺憾的是，當(dāng)海藻酸鹽膠囊植入靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)中之后，最終會(huì)在膠囊周?chē)纬神：劢M織，從而使設(shè)備無(wú)效。研究團(tuán)隊(duì)決定嘗試修改海藻酸鹽，使其不產(chǎn)生這種免疫反應(yīng)。在構(gòu)建了一個(gè)將近800種藻酸鹽衍生物的文庫(kù)后，研究人員在小鼠和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中進(jìn)行了幾輪測(cè)試，最終選出了一種叫三唑硫嗎啉二氧化碳（TMTD）的衍生物。

隨后，研究人員選擇了一個(gè)具有強(qiáng)大免疫系統(tǒng)的小鼠品系，并將封裝在TMTD的人類(lèi)胰島細(xì)胞，植入小鼠腹腔一個(gè)稱(chēng)為腹腔內(nèi)空間的區(qū)域。在植入之后，細(xì)胞立即開(kāi)始生產(chǎn)胰島素，以響應(yīng)血糖水平，并能夠在研究期間（174天）使血糖處于控制之下。

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Cell

之所以將上述研究歸類(lèi)于干細(xì)胞治療，是因?yàn)檠芯恐惺褂玫囊葝u細(xì)胞是由人類(lèi)胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生的。2014年10月9日，發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的一項(xiàng)研究中，哈佛大學(xué)的Douglas Melton團(tuán)隊(duì)成功找到了一種可以將人類(lèi)胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成可產(chǎn)生和釋放胰島素的β細(xì)胞的方法。

Douglas Melton教授的兒子在還是嬰兒的時(shí)候就被診斷出糖尿病，他的女兒在14歲時(shí)也被診斷出糖尿病。他說(shuō)：“我們的研究有望在10天內(nèi)治療糖尿病，這項(xiàng)突破對(duì)治療糖尿病這樣的慢性疾病是前所未有的。” 現(xiàn)在，研究人員計(jì)劃在非人類(lèi)的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中進(jìn)一步測(cè)試他們的新材料，并最終在糖尿病患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

Stem Cell

2015年4月23日，在線發(fā)表在《Stem Cell》雜志上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病傾向小鼠（非肥胖糖尿病小鼠）進(jìn)行的臨床前試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，靜脈注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可通過(guò)降低小鼠血液中的血糖水平來(lái)抑制胰腺損傷，但是這些效果是暫時(shí)和有限的。

推測(cè)，如果更多的MSCs被填充到胰島中，那么更多的胰島可幸免于免疫破壞，從而產(chǎn)生一個(gè)更完整的糖尿病逆轉(zhuǎn)。MSCs通常缺乏一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞表面粘附分子，稱(chēng)為HCELL，它可介導(dǎo)血液中細(xì)胞到組織炎癥部位的歸巢。為了將MSCs靜脈注射到免疫攻擊的位點(diǎn)，研究小組設(shè)計(jì)了HCELL歸巢分子，以將它們引向發(fā)炎的胰島。結(jié)果表明，給糖尿病小鼠使用裝載HCELL的MSCs后血糖水平持續(xù)正常。

Stem Cell Reports

2015年3月19日，發(fā)表在《Stem Cell Reports》雜志上的一項(xiàng)研究證實(shí)，結(jié)合人類(lèi)干細(xì)胞移植和降糖藥物可以非常有效地改善2型糖尿病小鼠模型的體重及糖代謝。

首先，研究人員喂給小鼠高脂飲食誘導(dǎo)出了肥胖、對(duì)胰島素反應(yīng)性下降以及高血糖——2型糖尿病的特征。隨后給小鼠移植了源自人類(lèi)胚胎干細(xì)胞的封裝胰腺祖細(xì)胞。這些移植細(xì)胞發(fā)育成了分泌胰島素的β細(xì)胞，從而改善了胰島素敏感性和葡萄糖代謝。此外，干細(xì)胞移植結(jié)合現(xiàn)有的降糖藥物可以讓小鼠快速減重，相比于單一療法更顯著地改善了葡萄糖代謝。

相比于胰腺祖細(xì)胞，較為成熟的胰島素生成細(xì)胞有潛力以較低劑量、更快速改善地糖尿病癥狀。未來(lái)，研究人員將利用他們的2型糖尿病小鼠模型進(jìn)一步測(cè)試移植胰島素生成細(xì)胞的療效。

PLOS ONE

2015年1月28日，發(fā)表在《PLOS ONE》雜志上的一項(xiàng)研究中，美國(guó)愛(ài)荷華大學(xué)的研究人員利用人類(lèi)皮膚細(xì)胞制備了響應(yīng)葡萄糖的人類(lèi)胰島素分泌細(xì)胞，并使糖尿病小鼠的血糖水平恢復(fù)正常。

在小鼠研究中，胰島素分泌細(xì)胞被放置在腎臟膠囊（包圍著腎臟的一個(gè)薄層）的下面，在那里它們發(fā)育成一個(gè)器官樣的結(jié)構(gòu)，具有自己的血液供應(yīng)。這種新的“器官”可分泌胰島素，并在幾個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸糾正了糖尿病小鼠的血管水平。此外，在小鼠血糖恢復(fù)正常之后，血糖水平一直都保持穩(wěn)定。

2、免疫治療

Science Translational Medicine

2015年11月25日，發(fā)布在《Science Translational Medicine》雜志上的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們對(duì)一種新形式的1型糖尿病（T1DM）免疫療法在美國(guó)開(kāi)展了第一個(gè)安全試驗(yàn)。Ｉ期臨床試驗(yàn)中，患者在接受多達(dá)26億個(gè)細(xì)胞的回輸后，不僅沒(méi)有造成嚴(yán)重副作用，而且這些細(xì)胞能在患者體內(nèi)存在至少一年時(shí)間。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們利用患者自身的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），可減輕免疫系統(tǒng)對(duì)胰島素生成細(xì)胞的破壞，同時(shí)不損害免疫系統(tǒng)抵抗感染的能力。試驗(yàn)中14名18歲至43歲的患者被分成4組，接受一次數(shù)量不等的自體Tregs注射，其中數(shù)量最少的是500萬(wàn)個(gè)Tregs，最多的是26億個(gè)Tregs。結(jié)果顯示，4組患者全都耐受性良好，而且多達(dá)25%的細(xì)胞過(guò)了一年還能在患者體內(nèi)檢測(cè)到。

Nature

另一項(xiàng)與Tregs相關(guān)的研究于2015年11月18日發(fā)表在《Nature》雜志上。研究人員比較了健康小鼠、罹患肥胖相關(guān)糖尿病的小鼠和罹患年齡相關(guān)糖尿病的小鼠的免疫系統(tǒng)。他們發(fā)現(xiàn)，罹患年齡相關(guān)糖尿病的小鼠脂肪組織內(nèi)有著異常高水平的調(diào)Tregs。

論文的第一作者Sagar Bapat解釋說(shuō)，通常Tregs幫助抑制炎癥。但這項(xiàng)研究表明，但隨著年齡的增長(zhǎng)，Tregs逐漸在脂肪內(nèi)累積。如果這些細(xì)胞達(dá)到臨界點(diǎn)，即它們完全阻斷脂肪組織中的炎癥時(shí)，它們可以造成脂肪沉積，在機(jī)體一些看不見(jiàn)的區(qū)域內(nèi)包括肝臟中累積，導(dǎo)致胰島素抵抗。

當(dāng)科學(xué)家們通過(guò)靶向這些免疫細(xì)胞需要的一種分子來(lái)阻止Tregs細(xì)胞在脂肪中累積時(shí)，小鼠不再在老年時(shí)形成4型糖尿病。由于通常人們認(rèn)為T(mén)regs有益于身體，這一結(jié)果有些令人意外。

Scientific Reports

2015年7月30日發(fā)表在《Scientific Reports》雜志上一項(xiàng)研究中，烏普薩拉大學(xué)的科學(xué)家們研究了Tregs在1型糖尿病小鼠模型中的作用。結(jié)果表明，Tregs可通過(guò)產(chǎn)生促炎性破壞蛋白（而不是T1D情況下的保護(hù)性抗炎蛋白，如IL-35），改變它們的功能。

論文通訊作者兼第一作者Kailash Singh博士說(shuō)：“這表明，這些好的細(xì)胞在1型糖尿病的早期發(fā)展過(guò)程中變壞了，因此我們的免疫細(xì)胞會(huì)破壞β細(xì)胞?！贝送?，研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，IL-35的濃度在1型糖尿病患者中較低；表明，IL-35可能在人類(lèi)1型糖尿病中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

研究人員表示，這是首次有研究表明，IL-35可以在兩種不同的小鼠模型中，逆轉(zhuǎn)已確診的1型糖尿病。同時(shí)，研究闡明了一種新的機(jī)制：Tregs在自身免疫性疾病中如何改變它們的命運(yùn)。

3、細(xì)菌治療

Cell Host & Microbe

2015年2月11日，發(fā)表在《Cell Host & Microbe》上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自一項(xiàng)對(duì)33名從基因方面被認(rèn)定患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更高的芬蘭嬰兒開(kāi)展的為期3年分析研究。到3歲時(shí)，這些兒童中有4名患上糖尿病。

來(lái)自美國(guó)馬薩諸塞州總醫(yī)院的Ramnik Xavier及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這4名兒童腸道內(nèi)的菌群范圍相對(duì)較窄，細(xì)菌類(lèi)型通常比其他未患糖尿病兒童少25%左右。同時(shí)，他們擁有更多會(huì)引發(fā)腸道炎癥的細(xì)菌類(lèi)型，而這正是I型糖尿病可能發(fā)生的前奏。不過(guò)，研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管只有4名兒童患上糖尿病，但還有11名開(kāi)始產(chǎn)生自身抗體。這表明保持微生物組的穩(wěn)定或許是預(yù)防糖尿病的一種方式。

Diabetes

2015年1月27日，發(fā)表在《Diabetes》上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自康奈爾大學(xué)的John March及其團(tuán)隊(duì)獲取了在某些益生菌酸奶中發(fā)現(xiàn)的加氏乳桿菌，并將其與能產(chǎn)生一種名為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的人類(lèi)基因組合。

在患糖尿病小鼠的腸道內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)，GLP-1觸發(fā)一些腸道細(xì)胞變成更像那些在胰腺中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞。在連續(xù)3個(gè)月每天“服用”這種細(xì)菌后，小鼠的血糖水平比對(duì)照組下降了30%。對(duì)于這種乳酸桿菌也會(huì)在人體內(nèi)奏效，March非常樂(lè)觀。他們的目標(biāo)是研制一種含有該細(xì)菌的藥片，供I型和II型糖尿病患者日常服用。March認(rèn)為，這種藥物兩年之內(nèi)便可面世。